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北京市科技奖:树立创新旗帜,推进全国科创中心建设(四)

发布日期: 2018-12-04 信息来源: 科技日报 字体:[ ]

科技成果转化是科学技术转变为现实生产力的重要途径,是促进科技与经济更加紧密结合的关键环节,也是培育经济发展新动能、促进高质量发展的重要手段,更是我国深化科技体制改革必须要啃的“硬骨头”。如何将科技成果变为“真金白银”,让科技成果不再“雪藏深闺”,如何破除制约科技成果转化的制度藩篱,让一批优质成果走出实验室、走向生产线、走进市场,是实施创新驱动发展战略的重要课题。

近年来,北京市深化科技体制改革,特别是在股权激励、科技成果使用权处置权收益权改革、科技成果转化现金奖励所得税等方面,积极开展科技成果转化先行探索,积累了许多成熟可行的先进经验,发挥了很好的示范引领效应。今年4月,北京市因促进科技成果转化成效显著获得国务院表扬。2017年北京市科学技术奖获奖项目中,一大批项目都实现了科技成果的有效供给和激活。本期我们为您推荐其中的两个代表项目。

给芯片当“健康顾问”

CPU芯片是现代信息技术的引擎,是数据处理的核心。我们生活中用到的电脑、智能手机、电视机、电冰箱、汽车……,其中都有芯片的身影,它的质量直接关系到千家万户的日常生活。

如今,芯片使用量正在呈指数级增长,对其质量的要求也越来越高。验证、测试和容错技术则是芯片质量保障的三道技术关卡。

中国科学院计算技术研究所,计算机体系结构国家重点实验室常务副主任李晓维研究员带领团队自2000年起,在科技部、国家自然科学基金委和北京市科委相关项目的资助下,紧密结合国产高性能CPU芯片的研制,实现了测试验证和片上容错设计关键技术的突破。系列研究成果曾获国家技术发明奖和国家科学技术进步奖,最新研究成果已在多款高性能CPU的设计验证、测试与容错设计中转化应用,并获得了2017年度北京市科学技术奖二等奖。

芯片也有“生病烦恼”

芯片虽然没有生命,但也和其它生命体一样面临可靠性问题,通俗可以理解为芯片的“健康”问题。

修复软件的故障(通常称之为Bug)可以通过修改源代码来实现,但是芯片的故障就不那么容易修复了。

例如在芯片设计的过程中可能会由于考虑不周,导致制造出的芯片发生功能故障,制造的过程中也会遭受芯片缺陷,导致逻辑正确的芯片仍然不能成为合格的产品,即便在服役期也会由于一些物理机理的作用产生老化等问题。

就像我们通过体检可以查验出身体可能会出现的健康问题一样,对于芯片来说,“体检”也是十分有必要的。

“简单的说,设计过程中的问题需要通过验证的方法来解决,制造过程中遭受的一些随机杂质等因素造成的缺陷可以通过芯片测试来筛除,而服役期的可靠性则必须通过设置一定的容错机制来保障了。”李晓维说。

这在很多特殊的应用领域具有非常重要的意义,也对芯片设计正确性的验证和制造缺陷的检测提出了迫切的需求。例如飞行在深空的航天装备中的芯片如果出了问题很难更换,所以对可靠性的要求尤其严苛。

给芯片做“产检”

要想让CPU芯片一出生就“健康茁壮”,在芯片的IC设计阶段,就要通过设计验证来检验设计方案是否符合规范,发现设计不同阶段引入的设计bug。

“芯片作为人类工业史上最复杂的产业之一,设计验证是其设计流程中的瓶颈,复杂芯片设计验证所投入的人员和时间都已超过设计本身。”李晓维说。

测试和验证是非常重要的环节。如果测试和验证的环节有问题,将会导致有问题的处理器芯片组装到系统里,将可能造成巨大的经济损失。

例如,1994年Intel奔腾芯片的浮点除法错误,使Intel公司损失近五亿美元,就是因为芯片在投产前未能保证设计的正确性,事后又未能测试出该问题。

据介绍,测试验证使用的最主要的方法是模拟。该方法主要的难点在于输入的数量巨大,想要完全地测试验证处理器,需要的时间非常长。为了加速测试验证的过程,需要把输入进行分类,仅挑选每一类中的代表对处理器进行测试验证。

但处理器的设计非常复杂,输入的组合和分类情况同样是极其复杂的。于是,项目研发团队对测试验证的方法进行探索,提出了一系列形式化和半形式化的方法解决了这一难题。

“研究成果应用以来,已检出了多款芯片的设计错误,有效避免了潜在重大损失。”李晓维说。

为芯片装上“急救包”

为了应对服役期芯片的健康问题,项目团队发明了片上容错技术,将芯片内置了多种保障芯片可靠工作的功能单元。这就好比人自备“急救包”,遇到一些容易处理的伤病自己就可以解决,不必为了处理一些小问题而专程去医院。

“这种片上‘急救包’就是片上容错的核心单元。”李晓维说,这些“急救包”部署在芯片内部一些容易出现问题的位置,例如关键的运算单元、重要的数据链路等。

经过团队十余年的科研攻关,攻克了“自测试、自诊断、自修复”容错技术的难题,可以准确地检测到故障是否存在,并精确判定服役期的芯片出现故障的具体位置,从而通过预先设定的机制进行故障修复。

通过实时故障检测和修复来屏蔽局部失效核对芯片和系统整体性能的影响,能够满足相关装备高可靠性、长寿命的需求。

助力CPU芯片产业发展

项目成果已经应用于包括安全认证芯片、星载微处理器芯片、多媒体处理核心芯片、高端通用处理器芯片等十余款高性能 CPU 的设计验证、可测试性设计与片上容错设计中,显著提升了我国微处理器的可靠设计能力,促进了我国高性能处理器验证测试技术的发展。

使用该成果的国产星载微处理器芯片已成功应用于十余个高端装备的控制计算机,运行稳定、安全可靠,取得了显著社会效益。

应用本成果的Godson-T 芯片入选了 2011 年《Microprocessor Report》杂志遴选的全球十大服务器处理器;BR 系列安全认证芯片在指纹考勤门禁领域的市场占有率超过 50%。

据李晓维介绍,通过采用这项技术,他们把某款存储器芯片的成品率从30%提升到80%。

从最初的产品质量测试,到全生命周期的可靠性构建,项目团队不断致力于用技术创新促进产业链的完善。

2018年8月14日,我国集成电路测试专业委员会正式成立。李晓维担任专委会主任委员。

“委员会的成立预示着我国芯片测试与容错领域,在制定技术标准、促进产学研用融合和贯通等方面开始迈出重要一步。”李晓维告诉记者。

“为了产业的健康发展,必须要排除人为因素,通过自动化、人工智能等技术手段,进行全生命周期的安全排查。为此,建立国家行业标准,时不我待。”李晓维说。

让呼吸道疾病诊治不再“盲人摸象”

当你因为感冒发烧咳嗽等症状去医院时,医生通常都会通过“问”或者辅助生化指标分析等进行血象检测,判断是病毒感染还是细菌感染,时间耗费长而且容易耽误病情。如今,一种新的技术手段通过一口痰液就能快速准确检测出病原体。

前不久,内蒙古巴彦淖尔市临河区的一名2岁男童出现轻微咳嗽,久经治疗不见效。以肺炎收治入院后病情快速加重出现呼吸困难,并被下达了病危通知书,随后转入内蒙古医科大学附属医院的ICU病房。

长期从事呼吸系统感染方面检测的北京大学环境科学与工程学院研究员、博士生导师要茂盛辗转得知此事后,经院方和家属同意,带着一台检测仪器和芯片前往内蒙古为患儿做检查,最终确定了患儿感染的病原体情况,医院得以对症治疗。

据要茂盛介绍,帮助迅速锁定病原体的仪器和芯片是来自博奥生物集团联合清华大学、北京大学人民医院自主研发的呼吸道病原菌碟式芯片检测系统。

作为国内首款微流控芯片病原核酸检测系统,该系统结合了微流控与核酸扩增技术,可一次性检测13种(其中8种已获准进入临床应用)与呼吸道感染相关的病原微生物,最关键的是它可以在拿到样本后2小时内给出检测报告,为患者赢得宝贵的救命时间。

目前,该系统已在全国31个省区市的200多家医院投入使用,有些医院的月检测量已达600多份,成功挽救了不少重症患者的生命,入选了2016年中国医药生物技术十大进展,并在2017年获得北京市科学技术奖二等奖。

传统细菌培养方法周期长

或许你不知道,2017年世界卫生组织发布的统计数据显示,在世界十大死因中,下呼吸道感染竟然排在了第三位。肺炎更是导致5岁以下儿童死亡的第一大病因。

“人类和细菌的斗争已经很多年,到现在还是无能为力,很多病原只能靠猜,是病毒感染还是细菌感染。”博奥生物集团有限公司高级副总裁、技术总监邢婉丽教授告诉记者。

由于病原体感染的多种可能性,当患者呼吸系统感染后,医生需要知道患者感染了哪种病原体才能更好地针对性用药。在传统诊疗中,往往需要患者先抽血化验,医生通过常规检测手段等经验推断是病毒感染、细菌感染还是混合感染。

目前,临床上鉴定病原菌的方法主要是细菌培养法,而某些细菌培养要花上一周左右的时间,个别细菌的培养甚至需要一个月以上,有些病原体甚至无法培养。

邢婉丽指出,细菌培养不出、培养周期较长、病情诊断不明确是传统诊疗方法的症结所在。

这种情况下,很多病患无法在早期准确判断出其所感染的病原体,导致临床医生被迫根据经验用药。

博奥生物集团转化医学研究院副院长盖伟告诉记者,“怀疑细菌感染往往会使用抗生素,但因为不知道是哪种细菌感染,或者这种细菌可能对服用的抗生素不敏感,导致所用的抗生素无效。”

对此,博奥生物集团和北大人民医院的专家们在2007年开始有了强烈的意愿,希望开发出能帮助医生快速准确找到病原体的检测方法。

微流控芯片解决多病原体检测难题

然而,要在几小时内从多达十到二十种可能的病菌中准确找出真正的致病元凶,这是一件难度极大的挑战,此前国内还没有人能做出来。

“以核酸扩增检测为代表的分子诊断技术需时较短,但现有产品大多一次只能检测一两种病原,无法很好地满足临床需求。临床上亟需新的病原微生物检验技术及相关设备,一次检测即可对多种病原体及耐药性进行快速鉴定。”邢婉丽说。

研究团队将目光放在了微流控芯片上。与我们熟知的芯片不同,微流控芯片其实是集成了液体流通管道的薄片,只是这些管道实在是太小,才被称作微流控。

“微流控芯片同计算机的芯片一样,在微小的器件上进行高度的集成,所以可以在芯片上完成很复杂的工作。”盖伟说。

那么这个小小的微流控芯片是如何做到快速检测的呢?当医生判断可能是下呼吸道感染时,痰液中就会含有导致感染的病原体。这时,恒温扩增微流控芯片就能发挥它的作用了,它不需要培养痰液细菌,只需将痰液简单处理得到其中的核酸,再将核酸导入芯片就能在核酸分析仪上检测,分析仪上的检测时间为50分钟,检测过程和最终结果在电脑软件中实时呈现。

也就是说,仅仅需要2小时,就能知道一位病人感染了哪种病原体,这比细菌培养方法耗时短得多,甚至比病人在一家三甲医院挂号然后等待医生诊断的时间还要短。此外,它从很大程度上解决了目前临床下呼吸道感染病原体确诊率低和部分细菌培养难的问题。

“传统的检测方法太费标本,有的样本是很珍贵的。现在一份标本就可以检测13种细菌或者19种呼吸道病毒。”盖伟告诉记者,与传统检测较为繁琐的流程相比,现在操作很简单,将注入核酸的微流控芯片放入机器里,就好了,“就像冲方便面”。

五秒就制造出一张碟式芯片

对于商业公司而言,实验室里的研究必须要转化成产品才有意义。

“我们要把想法变成产品,尤其是工业级的产品,并且达到很高的准确性,帮助解决临床问题。”盖伟坦言,难度很大。

对研发团队而言,这是一个完全创新性的工程,没有任何经验可以借鉴。

据了解,微流控芯片上集成有很多粗细只有大约一根头发丝的微流体管道,需要采用具有微米或纳米级精度的高端制造技术,但又要有极低的制造成本和较高的产能,才能满足一次性使用的需求。

不久,研发团队提出了一条新的微流控芯片制造技术路线,“首先,生物医学团队确定了最终合适的分子诊断检测技术方法;然后,联合工程团队确定微流控芯片的设计和制造工艺,即用微加工技术先做出精密的模具,再采用特种精密注塑技术进行大批量芯片生产;当然,还离不开科学仪器团队打造出高性能的配套仪器设备。”盖伟表示。

2013年,研发团队经过反复试验摸索,终于研发出了高灵敏度、多指标的呼吸道病原菌碟式芯片及配套仪器系统,并将检测结果报告时间缩短到2小时以内。

如今的博奥生物凭借独特的制造工艺,最快每五秒就可以制造出一张碟式芯片,目前已量产了几十万片芯片陆续投放市场。

“这是生物医学和工程制造的配合,最终形成了一个综合的高效检测系统。”邢婉丽说。

据了解,由于该产品采用恒温扩增技术,利用具有链置换功能的聚合酶在恒温(65℃)条件下进行反应,无需高温变性和低温退火过程,因此不存在时间的耗损,样本DNA(靶核酸)的扩增可以在很短时间内完成,然后利用荧光染料掺入法进行实时荧光检测,扩增阳性的样品会产生“S”形扩增曲线,一步完成对靶基因的扩增和检测,而且整个过程仅需两个小时,比传统培养法快了6—200倍。

引领临床病原菌检测进入“精准时代”

由于这种方法具有检测快速、准确性高、灵敏度高等特点,因此成为了感染性疾病快速诊断、精准治疗及应对重大突发公共卫生事件的一种有效的工具。

盖伟告诉记者,曾有一位59岁的患者,因发热、咳嗽出现呼吸困难的症状,被诊断为重症肺炎,治疗5天后,病情加重,后来从北京昌平转到北大人民医院,采用呼吸道病原菌检测芯片测试得知感染的是嗜肺军团菌后,更换为红霉素治疗,每天花费不到10元,两周后就痊愈出院了。

微流控芯片核酸分析仪和呼吸道病原菌核酸检测试剂盒已分别于2015年和2016年通过了国家食品药品监督管理总局(CFDA)创新医疗器械特别审批,获三类医疗器械注册证书。CFDA对该产品给予了“国内首创,具有显著的临床应用价值”的评价。

“这个产品的增长率是公司最快的,今年1-4月的销量就已超过去年全年,而且供不应求,200多家三甲医院都有应用,检测患者已达十几万人次。”邢婉丽说。

业界评价该系统的推出有望彻底改变临床呼吸道感染诊治领域长期存在的“盲人摸象”和“经验用药”局面,引领临床病原菌检测进入“精准时代”。

据了解,微流控芯片技术平台还可应用于消化道病原菌检测、伤口感染病原菌检测、呼吸道病毒检测等多个临床检验方向。该平台也可应用于动物疫病相关病原检测、水产品相关病原检测、食品中致病微生物检测、农产品转基因检测等多个领域,具有广阔的应用前景。

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