项目编号I01-2019-Z011
项目名称滤泡辅助性T细胞调控抗体亲和力成熟及免疫记忆机制研究
候选单位清华大学
候选人祁 海 吕佩纹 王毅峰 闫 虎 史长明 史静雯 晏家骢 吴龙妍
项目简介    高亲和力、同种型转换过的抗体是机体长效抗感染免疫的重要机制之一。T 细胞依赖的 B 细胞免疫应答以及生发中心(Germinal Center, GC) 反应是产生这类抗体的必要条件。滤泡性辅助T细胞( TFH)是专一于促进B细胞应答和生发中心反应的新型T细胞亚群,TFH细胞在体内免疫应答中发育的细胞生物学机制尚不明了,TFH细胞辅助生发中心反应,分化产生高亲和力浆细胞及记忆细胞机制亦不清楚。本项目在国家自然科学基金支持下,围绕TFH与GC B细胞在生发中心区域进行动态共定位的重要特征,深入研究TFH以EPHB4/6-EphrinB1分子对的突触粘附及IL-9细胞因子微环境修饰等方式对GC B细胞分化选择进行精密调控,系统探讨TFH与GC B细胞互作对体液免疫反应输出的重要分子机制,进而对抗体亲和力成熟机制作出重要阐释,深化对体液免疫应答调控机制的理解,为开发长期高效抗体疫苗奠定理论基础。 主要发现点如下: (1) 发现GC B细胞高表达神经发育轴突导向分子EphrinB1,通过TFH细胞上的EPHB6受体传递抑制黏附的排斥信号,维持GC中TFH群体密度。同时通过TFH上另一受体EPHB4,促进TFH分泌IL-21而增强T细胞辅助B细胞能力。首次揭示局部微环境通过膜表面配受体排斥信号调控T细胞运动及抗体亲和力成熟的全新规律。 (2) 鉴定GC B细胞分化选择过程中记忆B细胞在“生发中心”的前体细胞,并鉴定出第一个促进记忆B细胞分化的细胞因子,由TFH细胞分泌的IL-9。首次描绘TFH辅助GC反应产生记忆B细胞的全景图。 (3) 发现GC B细胞高表达神经发育轴突导向分子plexinB2,正向招募表达其配体semaphorin 4C的TFH细胞以维持生发中心反应正常进行。首次揭示T淋巴细胞招募到生发中心需要黏附依赖的定位机制。 项目发表3篇代表性论文,包括一篇Science,及两篇高水平研究性论文。代表性论文再科学引文索引(SCI-Expanded)中,他引64次,单篇最高他引32次。候选人祁海教授多次应邀在Keystone Symposia等重要国际会议和牛津大学等著名高校讲学,并应邀参与组织题为“B Cells and T Follicular Helper Cells - Controlling Long-Lived Immunity”的Keystone Symposium。曾获国家杰出青年科学基金,国家自然科学基金委重点项目支持,入选科技部973首席科学家,长江学者,霍华德休斯医学研究所国际学者。获美国免疫学会研究者奖等重大奖项。

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