2020年国家自然科学奖项目提名公示内容

 

一、项目名称： 线粒体呼吸链蛋白的结构与功能研究

二、提名单位：北京市

三、提名单位意见：

 (对科学发现点的原创性、科学价值、国内外自然科学界公认度以及推动学科发展的作用进行概述)

线粒体能量代谢领域的研究一直是生物科学家们争相求索的重点热门领域。以结构生物学手段研究与线粒体能量代谢直接相关的线粒体呼吸链蛋白复合物，解析相关蛋白高分辨结构，能直观回答能量代谢相关的生物学问题，并且为以线粒体呼吸链为靶点设计开发药物提供线索。

课题组围绕线粒体呼吸链蛋白的结构与功能，（1）解析了低等生物中呼吸链蛋白复合物I的结构，探讨了电子传递机制；（2）开发了结构生物学相关的新技术、新方法，解析了高等哺乳类动物乃至人源线粒体呼吸链超级复合物的结构。发现高等生物线粒体呼吸链不是以往认为的以各复合物相互独立的方式存在于线粒体内膜上，而是以复合物组合形成更为复杂的超级复合物的形式存在，揭示了复合物内的精细的相互作用以及电子传递机制；（3）以提取的高纯度蛋白样品、解析的高分辨率结构为基础，设计、合成、筛选了多种以线粒体蛋白为靶标的小分子。

线粒体呼吸链研究领域一直是生物学研究的重点和难点，多个国家多位杰出科学家在这一领域内相继做出过多项突破性成果，已经诞生了两个诺贝尔奖。杨茂君研究组近年来一直在国际上引领着这一重要研究领域的进展，其所取得的多项突破性研究成果，揭开了高等生物线粒体呼吸链的神秘面纱，在世界顶级期刊发表多篇论文，且多次被国际大会邀请呈现，包括：多次以线粒体或膜蛋白为主题的冷泉港亚洲会议、1st International Mitochondria Meeting for Young Scientists、世界生命科学大会，以及多次国内学术会议，受到了国内外重点关注，奠定了我国在线粒体能量代谢结构生物学研究领域举足轻重的地位。

 

 

 

提名该项目为国家自然科学奖二等奖。

四、项目简介（不超过1页）：

呼吸作用是生物体最基本的生命活动之一。哺乳动物细胞的呼吸作用由位于线粒体内膜上的五个呼吸链蛋白复合物完成。呼吸链复合物的主要功能是将NADH或琥珀酸分子上所携带的高能电子通过一系列电子传递体最终传递到氧气分子上，同时驱动线粒体基质中的质子转运到膜间隙中，为复合物V合成ATP提供能量。虽然科学家针对线粒体呼吸链已经研究了近百年，但是由于缺少呼吸链蛋白超级复合物的结构信息，各呼吸链复合物之间是如何协同传递电子以及转运质子的机制并不清楚。

在酵母等低等生物中，多亚基的复合物I可被一类单一组分的II型NADH泛醌氧化还原酶NDH2所替代。NDH2在多种病原微生物中高度保守，如结核杆菌、疟原虫、刚地弓形虫等。由于只存在于低等生物中，这类蛋白一直以来被认为是一种很好的对抗病原体的特异性靶标分子。杨茂君研究组2012年在 Nature报道了II型线粒体呼吸链复合物I的结构，解析了NDH2在结合NADH、辅酶Q、NADH+辅酶Q、和无底物结合四种状态下的结构，探讨了NDH2的详细电子传递机制。结合电子顺磁共振的实验结果，他们提出，在NDH2中有两个辅酶Q的结合位点，其中一个辅酶Q与FAD辅基结合，起到递电子体的作用，而另一个辅酶Q是催化反应的底物，最终接受来自NADH的电子被还原，并从NDH2上释放出来。

随着研究工作的推进，研究组的研究对象深入到高等哺乳动物。2016年，杨茂君研究组分别在Nature和Cell杂志上首次报道了目前所解析的最复杂的非对称性膜蛋白线粒体呼吸链超级复合物的结构。该结构不仅详细阐述了呼吸体内各单独复合物之间详尽的相互作用，发现了大量的磷脂分子，并依据高分辨的结构信息提出了全新的电子传递机制，为进一步理解哺乳动物呼吸链超级复合物的组织形式、分子机理以及治疗细胞呼吸相关的疾病提供了重要的结构基础。两篇论文均被 Faculty100重点推荐。

低等生物线粒体呼吸链蛋白已经被证明是对抗病原微生物的药物靶点，高等生物如人类线粒体呼吸链结构异常会导致多种疾病，例如阿尔兹海默症、帕金森综合征等。线粒体呼吸链蛋白的结构生物学研究不仅有助于阐明复合物的电子传递机制以及跨膜质子泵的工作原理，也为深刻理解线粒体呼吸链突变所导致的疾病可能的治疗方案提供了坚实的基础。以提取的高纯度蛋白样品、解析的高分辨率结构为基础，杨茂君研究组设计、合成了多种以线粒体蛋白为靶标的小分子，“一种小分子及其在制备抗寄生虫病药物中的应用”已经获得了一项授权专利。

由于在线粒体呼吸链蛋白的结构与功能研究领域的杰出成就，项目主要完成人杨茂君教授多次被邀请在国际大型学术会议上做报告，包括多次冷泉港亚洲会议：两次Membrane Proteins：Structure and Function、一次Mitochondria、以及一次Mitochondria and Metabolism in Health and Disease等主题会议，还包括在日本举行的1st International Mitochondria Meeting for Young Scientists，以及世界生命科学大会。

五、代表性论文（专著）目录（不超过8篇）：

 

六、主要完成人情况（一、二等奖不超过5人）：