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北京脑科学与类脑研究所团队揭示下联合器在大脑发育中的重要作用

发布日期: 2024- 05- 15 信息来源: 北京脑 字体:[ ]

原标题:北京脑所团队揭示下联合器在大脑发育中的重要作用 | Nature Neuroscience

我们的大脑有超过上千亿神经细胞,在这个精密的大脑世界里,有近千个不同的亚脑区,其中有一些极其微小,功能成谜。脑下联合器(Subcommissural Organ, SCO),一直被认为是脑中“谜”一样的存在,有人称之为器官或者腺体,它的体积只占脑的万分之一,且功能未知。

2024年5月13日,来自北京脑科学与类脑研究所戈鹉平团队与孙文智团队,以及美国Wisconsin-Madison大学李灵军团队研究人员合作在Nature Neuroscience上发表了文章The subcommissural organ regulates brain development via secreted peptides,发现SCO是一个分泌多肽的微小腺体,却极大的影响了神经系统的发育。

SCO隐藏在大脑中央很深的部位(见图,红色区域,毕湛迎绘)。

上方有大量神经轴突从一侧大脑穿梭到对侧,下方的中脑导水管流淌脑脊液。从分布上看,SCO位于神经连接及脑脊液循环的关键部位(见图)。

从生物进化上看,SCO是一种古老而保守存在的器官,几乎贯穿脊柱动物的发育进化史。它到底有什么神奇的功能呢?很遗憾的是,由于SCO结构甚小,分布隐秘,研究难度大,至今功能不明。在少数有关SCO的研究中发现,小鼠SCO可以合成一条极其纤细(1–2微米)的“Reissner's fiber(赖斯纳氏纤维)”,简称为RF。RF以SCO为起点,贯穿脊髓腔,终止于脊髓末端(见图)。科学家发现,当斑马鱼缺失RF后,脊柱形成畸形弯曲(见图),因此推测SCO可能通过RF来维持脊椎的发育。

然而,关于SCO存在太多疑问:为什么它明明是大脑的一部分,却被称为“器官”,而不是“脑区”?在更高级的哺乳动物乃至人类当中,SCO是否存在更多神奇而不为人知的功能?

SCO研究十分困难。首先,成年小鼠的SCO只有约6000个细胞,难以定位或者大批量收集(横截面宽度相当于三根头发丝粗细);更重要的是,目前没有特异性标记SCO的转基因动物,无法系统地开展遗传性实验。在本研究中,张亭亭博士和她的合作者首次构建出特异性标记SCO的转基因小鼠,并通过遗传学的方式成功去除了SCO中的这些细胞,从而突破了该领域无特异性标记或者调控SCO的转基因小鼠的瓶颈,开创了SCO研究的新时代。

首先,研究者们通过转录组分析在SCO中找到了三个高度特异表达的基因,分别为Sspo、Spdef和Car3,其中Sspo在小鼠全身水平极其特异的表达在SCO。进而构建了Sspo-Cre/CreER、Spdef-Cre和Car3-Cre小鼠,这些小鼠可以和带荧光表达的报告基因小鼠杂交来观察SCO细胞的形态和发育,并在特定时空表达用于后续成像培养等实验。

研究者们最终筛选出标记SCO特异性最高的转基因小鼠Sspo-Cre和Sspo-CreER, 这两种转基因小鼠均很好的标记了SCO区域,且在全脑甚至全身几乎无其他区域细胞被标记(见图)。他们创建的Sspo-Cre和Sspo-CreER两种转基因小鼠为特异性操纵SCO细胞活性打开了大门。

通过将Sspo-Cre和Sspo-CreER与DTA小鼠进行杂交,研究者们成功去除了子代小鼠的部分或者绝大部分SCO细胞。研究团队发现,当小鼠缺失SCO后,它们体型矮小,行动障碍,总体存活率很差。进一步发现,SCO缺陷小鼠的脑明显膨出,皮层很薄,局部皮层坍塌凹陷。脑切片显示,小鼠的脑室明显扩张,出现严重的大脑发育畸形。这些结果揭示SCO对大脑的生长发育是非常重要的,它是大脑生长发育不可或缺的一个重要器官(见图)。

之后,研究团队通过和Wisconsin-Madison大学李灵军团队、国家蛋白质科学中心(北京)贾辰熙团队以及北京脑所李溱团队合作,运用多肽组学分析从SCO中解析出三个神经肽,分别为Tβ4、Tβ10和NP24。其中的NP24是SCO中首次发现的新肽,到目前为止,没有在其他部位发现该神经肽的合成。SCO像水泵一样,将这些神经肽释放到脑脊液中,进而这些神经肽随着脑脊液广泛渗透到大脑的各个区域。它们参与了神经元生长发育的诸多环节,包括有效促进神经元突起的发育、神经元的迁移以及维持神经元的存活状态,从而保证了大脑正常的生长发育状态(见图)。

当研究人员将这三种神经肽混合或者单独通过侧脑室注射到SCO缺失的小鼠中,可以一定程度上延长小鼠的生命时长,改善小鼠脑部的畸形结构,包括皮层的发育状态和脑室的扩张程度(见图)。因此,该研究团队认为,SCO可以通过其释放的神经肽发挥对大脑生长发育的调控作用。

该研究不但系统地揭示了SCO这个神秘小器官在神经元及大脑生长发育中的重要角色,还明确了它是一种可以分泌神经肽的腺体,它的神秘面纱已经被研究人员们逐步揭开。该研究中构建的Sspo-CreER和Sspo-Cre转基因小鼠是SCO研究领域的重要进步,将为今后研究SCO提供两个十分珍贵的遗传操纵工具。

在临床工作中存在很多先天性脑发育畸形伴发脑积水的患者,有些患儿在出生后甚至胚胎发育期就存在脑部发育异常,但发病原因不明确。在这些患者里是否存在一部分人群是由于SCO功能缺陷导致的呢?如果可以在较早时期在患者的脑脊液中检测SCO分泌的相关神经肽,或通过影像及时追踪SCO的发育变化,很有可能明确一部分先天性脑积水患者的发病原因。SCO相关的神经肽还可能作为药物为这些先天性脑积水或者脑发育异常的患者提供更多的治疗机会。SCO,只占大脑的万分之一,看似微小却光芒闪耀。它还有很多神秘的角色等待研究者去揭秘。

论文信息

北京脑科学与类脑研究所戈鹉平实验室的张亭亭为本文第一作者,艾道盛在数据分析方面提供重要支撑,美国Wisconsin-Madison大学的魏平莉和马冯飞博士在神经肽分析部分做出突出贡献,此外,戈鹉平团队的毕湛迎、李凤至、陈行军、张照环、邹潇潇、郭宗培、封紫嫣等,国家蛋白质科学中心(北京)的徐颖及德州大学西南医学中心邢超教授等为本文做出了重要贡献。

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