支撑晶型技术司法鉴定，不为名利，只为国人吃上质优价低的药物
“阿托伐他汀钙的专利侵权/无效诉讼案”已成为我国知识产权纠纷的典型案例。该案件引起广泛关注，一方面是因为双方实力相差悬殊，由我国制药企业—北京嘉林药业股份有限公司对抗世界制药巨头辉瑞公司；另一方面则是由于涉案药物—全球畅销降脂药阿托伐他汀钙的巨大市场利益。这一案件经历了从专利局、北京市中院、北京市高院，直到中华人民共和国最高人民法院，长达8年的诉讼历程，诉至国家最高法院的时候，案件的争议焦点集中在“晶型技术”。
在决定案件胜负的最后一次机会上，诉讼双方都全力以赴，想要找到国内晶型领域的最权威专家。辉瑞公司首先联系到吕扬教授，曾找到多方人士牵线搭桥，“三顾茅庐”请吕教授及其团队提供试验证据。吕教授首先看了涉案专利，敏锐、专业地指出：“你们专利有漏洞，本就不该授权。”一句话说的来访之人心虚不已。尽管如此，辉瑞公司仍是想尽办法请吕扬教授作为技术专家支持，并承诺了几百万元的实验经费。吕扬教授丝毫没有动心，几次拒绝了对方，在她的心里想的是：我绝不会干帮着外国人欺负自家人的事！
不久后，北京嘉林药业股份有限公司也找到了吕扬教授，希望得到权威有力的技术支持。在最初的见面中，杜冠华研究员与吕扬研究员一致表示了支持国内企业，杜院长的一句话让人印象深刻：我关心这个药销售了多少，也关心它为企业为北京为国家带来了多少经济效益，但我更关心你们的药为我们的老百姓、为我们的国家节省了多少！
项目团队提供了大量翔实的晶型数据，在国家最高院的法庭上，吕扬教授与辉瑞聘请的国际专家展开激烈的技术抗辩，终于，这一历经8年的专利诉讼以北京嘉林药业的获胜落下帷幕。自此，国产阿托伐他汀钙真正“名正言顺”，一步步突破进口药在中国市场的垄断，药品价格大幅降低，市场占有率逐年攀升，惠及广大患者，产生了巨大经济效益和重大社会效益。
突破技术瓶颈，解决小动物生物学评价不准确难题，发明“小动物固体给药器”
当晶型的评价研究还停留在测测溶解度，测测溶出速率的时候，杜冠华研究员大力倡导开展晶型的体内评价，因为体外的模拟实验终究无法还原体内复杂的基体效应，不同晶型间是否真的存在差异最终是要到生物体内验证的。但进行动物实验面临的最大问题是如何给药？晶型药物的特殊性决定着给药过程中必须保证其固体状态，同时为了评价的准确性，必须杜绝给药过程中发生晶型转变。而生物评价通常采用的是大鼠等小型动物，小动物虽然可以吞咽固体，但却无法保证定量服入药物。因此，为了保证定量给药，业内的通常做法是配制成混悬液，灌胃给药。然而问题来了，在配制混悬液的过程中晶型发生转变怎么办？在水中有一定溶解度的药物怎么办？定量地给药和真实准确地评价如何保证？为了在小动物身上模拟口服给药过程，准确地建立固体药物不同晶型与其体内吸收效果间的关系，杜冠华研究员想别人之不敢想，做别人之不曾做，他说：既然没有，我们就造一个，做一个能给小动物定量口服固体的装置！经过设计、研究、制造，一种小动物固体给药装置诞生了，并获得了国家发明专利。一件小小的发明，使固体晶型药物的体内生物评价更加真实、更加准确、更加可靠。“大胆想，认真做”成为杜冠华研究员在科技创新过程中攻坚克难的利器。
该项目研究团队是由中国医学科学院药物研究所，联合悦康药业集团有限公司、山东罗欣药业集团股份有限公司、天津药物研究院药业有限责任公司、北京嘉林药业股份有限公司、山东益康药业股份有限公司五家制药企业共同组成。在团队分工中，中国医学科学院药物研究所完成了“化学药物晶型关键技术体系的建立”工作，而该技术体系的应用与产品的产业化则由五家制药企业完成，在应用过程中出现的技术瓶颈与科学难题再由中国医学科学院药物研究攻克解决，形成“研—学—产”良性循环攻坚模式。项目团队采取的这种科研机构与制药企业、技术与研发的联盟模式，可以使各自团队在各自价值链的核心环节上进行合作，发挥优势，彼此互补，在整个价值链上创造更大的价值，形成“大团队”。
中国医学科学院药物研究所：作为项目的第一完成单位，始终支持项目团队围绕制约我国化学药物质量的关键晶型技术难题开展创新性研究工作，历经17年艰苦努力，率先在我国创建了从药物晶型的发现到制备、鉴别到成药、标准到生产的完整技术链，形成了国内唯一的“化学药物晶型关键技术体系”，占据了我国晶型药物研发技术之高点。作为项目第一完成单位，为项目实施提供了研究空间、仪器设备和人员。在协调配合和科研管理等方面，给予了全面支持，药物研究所成立了国内第一个专业从药物晶型研究的中心，建成“晶型药物研究北京市重点实验室”。作为第一完成单位，积极鼓励学科交叉、合作和创新，推动项目完成了我国晶型药物技术从无到有、到与国际最高水平抗衡的跨越，实现了技术指标的国际接轨，使我国晶型药物质量达到或超越国际水平，促进国产药走向国际市场。尤其在完成单位的创新药物研究中广泛应用了该技术，发挥了积极作用，取得重要成果。鼓励并协调项目技术的推广应用，为全国30个省市400余家科研院所、大学、企业的300余种药品提供了技术服务，占全国晶型药物研发和生产总量的70%；获得一批高水平的晶型药物相关技术发明专利，完成多个国家1类新药研发，项目技术实施和推广产生了巨大经济和社会效益。项目第一完成单位作为国家级药物研究机构，在技术创新、产品创新方面给与支持，并将为项目技术的推广应用给予更多的支持。
悦康药业集团有限公司：为提高药品的临床疗效和产品质量与市场竞争力，公司自2001年起至今通过委托与合作方式，先后应用晶型药物关键技术完成了阿德福韦酯、兰索拉唑、头孢呋辛钠、头孢曲松钠、头孢噻肟钠等十余个品种的晶型质量研究，针对头孢类药品存在多晶型现象和质量问题，有针对性的开展了药品晶型标准提升研究，并将其作为企业内控技术，应用于药品质控保证了企业产品的质量和药品的市场竞争能力。通过晶型技术使注射用头孢曲松钠产品达到原研药质量水平。但企业的注射用头孢曲松钠价格仅为原研罗氏芬的1/60，仅此品种近三年就节约国家医保开支达到约368亿元。通过申报项目的技术实施，企业十余种药品近三年累计节约国家医保开支达到713亿元。通过项目技术的实施、促使产品质量的全面提升，产品在开拓国际市场上取得重大突破，企业已通过日本生产认证；多种药品制剂实现出口，已获得俄罗斯、马里、尼日利亚、喀麦隆、也门等国家的药品注册许可；注射用盐酸头孢吡肟、注射用头孢哌酮钠、注射用头孢曲松钠品种进入俄罗斯军队药品采购目录。国家1类新药爱地那非已获得美国、欧洲、加拿大等21个国家和地区的化合物专利授权。通过晶型关键技术实施和应用，保证了产品销售持续增长，2013年至2015年实现新增销售额301922万元，新增利润31271万元，在国内同行业中处于领先地位。
山东罗欣药业集团股份有限公司：山东罗欣药业集团股份有限公司始建于1995年，2001年改制重组为股份制企业，2005年在香港上市，是一家国内实力雄厚的大型现代化制药企业，是国内最大的抗感染药物、质子泵抑制剂药物和冻干粉针剂药物生产基地之一，是中国制药工业50强企业（2014年居中国制药工业企业33位）。建有国家认定企业技术中心、国家博士后科研工作站、国家地方联合实验室等多个科研平台，拥有以院士2人、泰山学者1人、享受国务院特殊津贴1人、药学相关学科博士28人等科研骨干人员组成的科研团队。企业通过推广应用化学药物晶型关键技术，已顺利完成兰索拉唑及头孢系列产品从原料到制剂的晶型研究与技术开发，在产业化过程中为质量稳定重现起到了重要作用。创新性地开发了晶型药物产品的结晶技术体系，获得了晶型稳定、晶体规则均匀的产品，提高了产品的晶型质量。并顺利完成了产业化，实现年产头孢系列原料药300吨，头孢系列粉针剂5亿支的生产规模，在原料及制剂的药品质量提升、产能扩大，以及技术推广在我国医药行业中起到了重要示范带头作用。通过对项目的技术应用，保证了企业产品销售额的持续增长，2013年至2015年实现新增销售收入432389万元，新增利润47465万元。在国内同行业中处于领先地位。
天津药物研究院药业有限责任公司：乙肝是严重危害我国人民健康的重大传染病，公司以敏锐的市场洞察力与前瞻性，为规避英国葛兰素史克阿德福韦酯药物在我国的晶型专利，应用项目建立的晶型关键技术，寻找发现了阿德福韦酯新晶型物质，完成了原料和制剂晶型的标准和晶型质量控制研究，并按照国家1类新药对新晶型物质进行了全面评价研究，证明了在安全、有效和质量上与原研技术水平一致。有效规避了进口原研企业晶型技术壁垒，获得自主知识产权，克服了专利技术瓶颈难题。企业生产的阿德福韦酯自2005年5月率先在我国上市，商品名为代丁。产品推向市场后，为了实现技术普及造福我国广大乙肝患者，以公司为中心形成产业联盟，允许联盟内国内企业共享专利技术，使国内乙肝患者享受低价优质的药物治疗，并为公司创造了巨大的经济效益。“抗乙肝病毒新药阿德福韦酯的研制与开发”获天津市科学技术进步一等奖，“阿德福韦酯片”获天津市名牌产品称号。与第四完成人合作开发的国家1类创新药爱地那非已获得欧洲等21个国家（地区）专利授权。公司在项目中负责原料药和制剂中试研究及规模化生产研究，制定产品市场销售方案，保证了项目以最快速度推向市场，形成品牌效应。产品自2005年5月上市，2013年至2015年实现销售收入28026万元，新增利润21248万元。药品销售代理公司3年新增销售额34737万元，新增利润10120万元。两家累计新增销售额62763万元，新增利润31368万元。
北京嘉林药业股份有限公司：高血脂症是我国高发疾病之一，我国患者已近2亿。阿托伐他汀钙（商品名：立普妥）是辉瑞公司研发的有效降血脂药物，辉瑞公司因持有该药品在中国专利权而垄断国内市场，使药品价格居高不下，世界年销售额超过100亿美元。通过本项目的化学药物晶型关键技术实施，发现了阿托伐他汀钙原研专利中存在技术缺陷与漏洞，通过科学实验提供了验证数据，为实现药品仿制提供了有力的技术支持。促使阿托伐他汀钙获得新药证书并在国内上市，药品价格较原研大幅下降。2007年辉瑞公司状告北京嘉林药业股份公司专利侵权，嘉林公司遂对其专利向国家知识产权局提起无效宣告请求，专利诉讼案件经历9年，最终诉至国家最高法院，在国家最高法院审理过程中，药物研究所提供了利用晶型关键技术完成的重要实验证据，并作为技术专家多次出庭，与辉瑞公司聘请的国际专家抗辩，最终赢得诉讼，国家最高法院判定辉瑞在中国拥有阿托伐他汀钙专利权无效。阿托伐他汀仿制药品（商品名：阿乐）市场占有率逐年增加，打破了进口药品在中国市场的垄断，并使药品价格大幅降低，惠及广大百姓。同时利用自身技术优势，为我国制药企业与世界制药巨头抗衡竞争，树立了典范。企业作为技术需求方，负责技术实施、优化与产业化，产品质量得到持续提升并获得市场认可，2013年至2015年累计实现销售收入345923万元，新增利润107126万元。市场份额占国内企业第一，在国内同行业中处于领先地位。
山东益康药业股份有限公司：作为国家火炬计划重点高新技术企业、国家综合性新药研发技术大平台产业化示范企业，承担了与项目晶型技术相关的科技部“十二五”新药创制重大专项目等省部级项目16项，制定国家新药质量标准27项，获得国家发明专利8项、国家重点新产品1项。通过应用项目的化学药物晶型关键技术，已顺利完成企业产品新尼群地平、葛根素等产品的原料及制剂晶型的研究与技术开发，在项目成果产业化过程中为技术稳定重现起到了重要作用。为原料及制剂的质量提升、产能扩大以及技术推广起到了重要作用。建立了“山东省晶型药物研究重点实验室”，针对晶型药物生产特点建设了晶型药物原料药与固体制剂产品的中试车间和产业化生产线，培养晶型药物产业化研究工程技术人员32人，具备了晶型药物中试、产业化转化的综合实力。参与了国家1类创新药新尼群地平晶型药物的专利和临床试验研究。参与利巴韦林3种晶型和尼莫地平2种晶型熔点标准物质的研制工作，获得国家级计量有证标准物质证书和制造计量器具许可证书。填补了国内外晶型计量标准物质的空白。目前，已完成了7项药物晶型关键技术研究成果的转化工作，实现了多个项目的产业化和上市销售。2013年至2015年实现新增销售收入6037万元，新增利润2864万元。
获奖项目：化学药物晶型关键技术体系的建立与应用
主要完成人：杜冠华，吕扬，张丽，于飞，李明华，汤立达，刘伟，高肇林，杨世颖，龚宁波
主要完成单位：中国医学科学院药物研究所，悦康药业集团有限公司，山东罗欣药业集团股份有限公司，天津药物研究院药业有限责任公司，北京嘉林药业股份有限公司，山东益康药业股份有限公司
